จตุพล แสงสุริยัน
ศูนย์ไอโซโทปรังสี สถาบันเทคโนโลยีนิวเคลียร์แห่งชาติ (องค์การมหาชน)
จากไอโซโทปมาเป็นยา (สารเภสัชรังสี หรือ radiopharmaceuticals) ได้อย่างไร ผู้คนส่วนใหญ่มักจะไม่ค่อยรู้จักยาประเภทนี้มากนัก แต่คนที่คุ้นเคยมากที่สุดก็คงจะเป็นผู้ป่วยที่มาพบแพทย์เพื่อตรวจ-รักษากลุ่มโรคที่เกี่ยวข้องกับระบบต่อมไทรอยด์ที่หมอมักจะให้ดื่มน้ำแร่ เพื่อตรวจหรือรักษาอาการผิดปกติบางอย่างของระบบต่อมไทรอยด์ เช่น ตรวจ thyroid uptake หรือรักษาโรคต่อมไทรอยด์เป็นพิษ และน้ำแร่ที่หมอให้ดื่มนี้แหละ ตัวตนที่แท้จริงของเขาคือไอโซโทปรังสีไอโอดีน-131 (I-131) ในรูปของเกลือsodium iodide (I-131) ในสารละลายของด่างเจือจาง เช่น sodium carbonate/sodium bicarbonate buffer มีความเป็นกรด-เบสประมาณ pH 8 ซึ่งเป็นสูตรยา (ยากิน) อย่างง่ายที่สุด จากตัวอย่างยาที่ดูเหมือนง่าย ๆ นี้ แต่กว่าจะมาเป็นยาตัวนี้และยา radiopharmaceuticals ตัวอื่น ๆ ได้ กลับไม่ได้เกิดขึ้นง่าย ๆ อย่างที่คิด นอกจากจะต้องมีกระบวนการผลิตที่ต้องมีทั้งส่วนที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางนิวเคลียร์ของสารตั้งต้นให้ได้ ไอโซโทปรังสีชนิดที่ต้องการ ไม่ว่าจะเป็นเครื่องปฏิกรณ์นิวเคลียร์ หรือเครื่องเร่งอนุภาคพลังงานสูงอย่างเครื่องไซโคลทรอน (cyclotron) ต้องมีอาคารสถานที่ผลิตที่ออกแบบเป็นพิเศษ พร้อมอุปกรณ์และเครื่องมือในกระบวนการผลิตครบสมบูรณ์ และที่สำคัญที่สุดก็คือความรอบรู้ทางวิชาการและเทคโนโลยีที่เกี่ยวข้อง รวมถึงประสบการณ์และความเชี่ยวชาญของบุคคลากร และเนื่องจากกิจกรรมประเภทนี้จะต้องเกี่ยวข้องกับความปลอดภัยทางด้านรังสีทั้งในส่วนของผู้ปฏิบัติงานเอง สังคมภายนอกและสภาวะแวดล้อมโดยรวม ซึ่งแต่ละประเทศก็จะต้องมีกฎหมายใช้บังคับเพื่อกำกับดูแลในลักษณะคล้ายคลึงกัน ยังไม่รวมกฎหมายที่เกี่ยวข้องกับการผลิตยาที่ยังคงใช้บังคับกับยาทุกประเภท นี่คือสิ่งที่แตกต่างจากกิจการประเภทอื่น ๆ ทำให้กระบวนการผลิตยาประเภทนี้ต้องมีต้นทุนแฝงภายในสูงมากทีเดียว ผู้ที่จะมาทำไอโซโทปรังสีและยาพวกนี้ได้ หากไม่ใช่หน่วยงานของรัฐหรือได้รับการสนับสนุนอย่างแข็งขันจากรัฐก็ยากที่ดำเนินการได้เอง เอกชนรายใดที่คิดจะหากำไรจากการผลิตไอโซโทปรังสีและทำยาradiopharmaceuticals ขายเองก็คงจะเหนื่อยตั้งแต่เริ่มคิดแล้วละ แต่อย่างไรก็ตามในที่นี้เราจะดูเฉพาะประเด็นทางด้านวิชาการและเทคโนโลยีที่เกี่ยวข้องในภาพรวม ๆ โดยสังเขปเท่านั้น การผลิต primary isotopes ก่อนที่จะได้ radiopharmaceuticals ของไอโซโทปรังสีแต่ละชนิดมาใช้ได้เราจะต้องผลิตไอโซโทปเริ่มแรกหรือ primary isotope ตัวนั้น ๆ ให้ได้คุณภาพตามที่ต้องการเสียก่อน จาก primary isotope 1 ชนิด เราอาจจะนำมาทำยา radiopharmaceuticals ได้นับสิบชนิดหรือมากกว่านั้นก็ได้ ลองมาดูเทคโนโลยีการผลิต primary isotope ที่ใช้กันมากในงานเวชศาสตร์นิวเคลียร์ (nuclear medicine) สัก 2 ชนิดก่อน Iodine-131 (I-131) I-131 เป็นไอโซโทปรังสีรุ่นแรก ๆ ของโลก nuclear medicine เลยก็ว่าได้ I-131 เป็นที่รู้จักและถูกนำมาใช้ด้านการแพทย์ตั้งแต่ช่วงประมาณ ค.ศ. 1950 หลังจากนั้นก็ได้รับความสนใจและถูกนำมาใช้มากขึ้นเรื่อย ๆ ในหลากหลายรูปแบบ ดังที่เห็นในปัจจุบันเทคโนโลยีการผลิตก็ไม่ได้เปลี่ยนแปลงจากเดิม ๆ มากนัก ยังคงใช้ nuclear reactor เป็นหลักที่เป็นแหล่งกำเนิด อนุภาค neutron ที่จะก่อให้เกิดปฏิกิริยาการเปลี่ยนแปลงทางนิวเคลียร์ในสารตั้งต้น Tellurium dioxide (130TeO2 target) ดังแสดงในรูปที่ 1 และ ปฏิกิริยานิวเคลียร์ที่ 1 I-131 ที่ได้ก็ใช่ว่าจะนำออกมาใช้ได้เลย จากปฏิกิริยานิวเคลียร์แสดงให้เห็นว่าได้ I-131 ก็จริง แต่จะนำมาใช้ได้ก็ต่อเมื่อเรานำ irradiated target TeO2 ที่มี I-131 ปนอยู่ด้วย มาแยกโดยกระบวนการผลิตในห้องปฏิบัติการภายในตู้ผลิตที่มีวัสดุกำบังรังสีสูง (Hot Cell) ได้อย่างดี เพื่อที่จะแยก I-131 ให้ได้ความบริสุทธิ์และคุณภาพได้ตามที่กำหนด โดยในปัจจุบันนี้เทคโนโลยีที่ใช้แยก I-131 บริสุทธิ์ จาก irradiated target TeO2 ที่มีประสิทธิภาพมากที่สุดคือเทคนิคการกลั่นแห้ง (dry distillation) ที่อุณหภูมิสูงประมาณ 800 ?C แล้วผ่านแก๊สไอโอดีน
(iodine gas) ที่ได้ลงไปในเบสอ่อน เช่น NaOH หรือ Na2CO3/NaHCO3 buffer ซึ่งI-131 จะถูกดักจับไว้อยู่ในรูปของเกลือ NaI ตามที่ต้องการ (รูปที่ 2-3)
I-131 ที่ได้จะต้องผ่านการทดสอบคุณภาพทั้งทางด้าน chemical purity, radiochemical purity, radionucledic purity และด้านอื่นอีก เพื่อให้มั่นใจว่าได้คุณภาพตามมาตรฐานก่อนส่งให้ไปใช้งานต่อได้ I-131 ในขั้นตอนนี้เองที่เรียกว่า primary isotope ที่จะนำมาใช้ทันทีก็ได้ในรูปของสารละลาย (I-131 solution) และแคปซูล (I-131 capsule) สำหรับตรวจ-รักษาโรคที่เกี่ยวกับระบบต่อมไทรอยด์ แทบจะเรียกได้ว่า เพียงแต่ตวงแบ่งใส่ขวดหรือหยอดใส่ capsule ก็ส่งขายได้แล้ว หรือจะนำมาแปรรูปเป็น I-131 radiopharmaceuticals ชนิดต่าง ๆ โดยจะต้องนำมาผ่านขั้นตอนการเตรียมยาแต่ละชนิดไม่ว่าจะเป็น I-131 Hippuran, I-131 MIBG, I-131-Rituximab และอื่น ๆ อีกมากมาย ราคายาก็จะแพงขึ้นมาอีกตามลำดับ Technetium-99m (Tc-99m) Technetium-99m เป็นไอโซโทปรังสีที่ถูกนำมาใช้ทาง nuclear medicine มากที่สุดในบรรดา medical isotope ทั้งหมด และเกือบทั้งหมดเป็นการใช้เพื่อการตรวจวินิจฉัย แต่จะใช้ความแรงรังสีต่อราย (case) ครั้งละไม่มาก ประมาณ 5-20 mCi เท่านั้น การผลิต Tc-99m มีเทคโนโลยีที่ใช้กันอยู่ 2 แบบ คือ แบบดั้งเดิม เรียกว่าการสกัดด้วยของเหลว (solvent extraction) และแบบ Tc-generator แบบ solvent extraction process ขอตั้งชื่อว่าเป็นแบบดั้งเดิม หรือจะเรียกว่าแบบโบราณก็คงไม่ผิด เพราะว่าปัจจุบันนี้ไม่ค่อยมีใครผลิตด้วยเทคนิคแบบนี้กันแล้ว แบบดั้งเดิมนี้ Tc-99m จะผลิตด้วยวิธีการนำสารตั้งต้น molybdenum trioxide (98Mo O3) มาทำให้เกิดปฏิกิริยานิวเคลียร์ด้วยการ irradiate ด้วย neutron ใน
nuclear reactor เพื่อให้เปลี่ยนเป็น Mo-99 ซึ่งจะสลายกัมมันตรังสีต่อมาให้ Tc-99m ตามลำดับ (ปฏิกิริยานิวเคลียร์ที่ 2) หลังจากนั้นจึงนำ irradiated target ที่มี Mo-99 ปนอยู่กับ molybdenum (98) trioxide มาแยกโดยกระบวนการทางเคมีด้วยเทคนิด solvent extraction (รูปที่ 4) โดยใช้ ตัวทำละลาย methyl ethyl ketone (MEK) เป็นตัวแยก Tc-99m ออกมา บางครั้งเราจึงมักจะเรียกเทคนิคการผลิตแบบนี้ว่า MEK extraction process และต้องทำภายใน Hot Cell เช่นกัน ได้ Tc-99m ในรูปของ sodium pertechnetate (NaTcO4) ที่พร้อมใช้งานในรูปแบบต่าง ๆ ได้
แบบ Tc-generator ด้วยเหตุที่ Tc-99m มีครึ่งชีวิตสั้นเพียง 6 ชั่วโมงและเทคนิคการผลิตแบบเดิมไม่เหมาะกับการใช้งานในหน่วยงาน nuclear medicine ที่ต้องการความสะดวก และทันกำหนดเวลาในขั้นตอนการแพทย์ที่ผู้ป่วยเพิ่มมากขึ้นตลอดเวลา ทำให้มีการพัฒนาเทคโนโลยีการผลิต Tc-generator ออกมาสนองความต้องการได้อย่างเหมาะสมในราคาที่ไม่ต่างจากTc-99m ที่ผลิตจากแบบเดิม ๆ หรือบางครั้งราคาเฉลี่ยต่อหน่วยอาจจะถูกกว่าด้วยซ้ำ Tc-generator มีกระบวนการผลิต 2 ขั้นตอนใหญ่ ๆ ขั้นที่ 1 ผลิต Mo-99 ชนิดกัมมันตภาพจำเพาะ (high specific activity) ที่จำเป็นต้องเป็นชนิด high specific activity ก็ด้วยเหตุที่ต้องการให้ได้กัมมันตภาพ (activity) สูงมาก ๆ แต่มีมวลของเนื้อสารน้อย ๆ เพื่อให้สามารถทำเป็น Tc-generator ขนาดเล็ก ๆ ได้ ถ้าอยากทราบว่าน้อยขนาดไหนก็ขอให้ดูปริมาณการใช้ Mo-99 ของทุกประเทศทั่วโลกที่อยู่ที่ประมาณ 12,000 Ci/สัปดาห์ (ณ เวลาที่ส่งถึงผู้ใช้) หากย้อนกลับไป ณ วันแรกที่ผลิตเสร็จ ซึ่งจะย้อนกลับไปประมาณ 6 วัน ปริมาณ Mo-99 จะอยู่ที่ 54,400 Ci (ข้อมูล NNSA/ANSTO 2007) คิดเป็นน้ำหนักเท่ากับ 0.11 g (หรือ 110 milligram) ก็ลองคิดดูว่า Tc-generator ขนาด 1 Ci จะมีมวลของ Mo-99 น้อยเพียงใด Tc-generator ขั้นตอนเริ่มแรกทีเดียวก็ต้องใช้ nuclear reactor เหมือนกัน แต่สารตั้งต้นหรือ target สำหรับนำไป irradiate จะไม่ใช่ molybdenum trioxide เหมือนแบบแรกแต่จะเป็น uranium-235 (U-235 ตัวเดียวกับที่นำมาทำแท่งเชื้อเพลิงนิวเคลียร์) ทั้งชนิด HEU หรือ LEUในรูปแบบต่าง ๆ กันเช่น Uranium aluminide/aluminum-alloy dispersion หรือ Uranium aluminum alloy in aluminum-cladding หรือ U-metal foil และแบบ compacted UO2 powder เป็นต้น หลังจากนำไป irradiate ใน nuclear reactor (ประมาณ 7 วัน) ซึ่งจะเกิดปฏิกิริยานิวเคลียร์ให้ผลผลิตการแบ่งแยกนิวเคลียส (fission products) หลาย ๆ ตัวดังแสดงในสมการที่ 3 และรูปที่ 5
รูปที่ 5 แสดง Fission yield ของ fission products ที่มีมวลขนาดต่างๆกัน (Data from Joint Evaluated Fission and Fusion File, Incident-neutron data, http://www-nds.iaea.org/exfor/endf00.htm, October 2, 2006;)
ขั้นที่ 2 ผลิต Tc-generator ขั้นที่ 2 นี้อาจจะผลิตในที่เดียวกัน หรืออยู่คนละที่ หรือคนละประเทศกับสถานที่ผลิตขั้นที่ 1 ก็ได้ เนื่องจาก Mo-99 จากขั้นที่ 1 สามารถบรรจุในภาชนะสำหรับขนส่งโดยเฉพาะ (กันรังสีสูงได้ดี) ส่งไปผลิตต่อที่ไหนก็ได้แต่จะต้องมีระบบขนส่งที่มีประสิทธิภาพและรวดเร็ว เพราะว่า Mo-99 มีครึ่งชีวิต 66 ชั่วโมง (T1/2 = 66 h) การผลิต Tc-generator ในปัจจุบันจะใช้เทคโนโลยี chromatographic alumina column เกือบทั้งหมด เนื่องด้วย Tc-9m จะต้องถูกนำมาใช้เป็น radiopharmaceuticals ทำให้กระบวนการผลิต Tc-generator จะต้องดำเนินการให้เป็นไปตามมาตรฐานที่เกี่ยวข้องโดยเฉพาะอย่างยิ่งคือมาตรฐาน GMP ในส่วนที่เป็นเทคโนโลยีการผลิตก็ไม่ค่อยจะซับซ้อนมากนัก (รูปที่ 8) เริ่มจากการเตรียม alumina column ตามขนาดและชนิด alumina ที่กำหนด ปรับสภาพทางเคมีของ alumina ให้พร้อมที่จะนำมาใช้งาน บรรจุ column พร้อมติดตั้งอุปกรณ์ประกอบ ผ่านกระบวนการปลอดเชื้อ แล้วส่งเข้าตู้ผลิต ส่วน Mo-99 ที่เตรียมไว้จะนำมาปรับสภาพทางเคมีเช่นกัน ผ่านขั้นตอนการปลอดเชื้อและตวงแบ่งตามขนาด activity ที่ต้องการพร้อมที่จะปล่อยเข้าสู่ alumina column ขณะที่ผ่านสารละลาย NaMoO3 เข้าไปใน column ตัว alumina ใน column จะเป็นตัวจับ Mo-99 เอาไว้เกือบทั้งหมด 
Mo-99 บางส่วนที่เหลือสามารถล้างออกไปได้ด้วยน้ำเกลือ 0.9% NaCl ประมาณ 100 ml.ก็จะล้างได้หมด จากนั้นบรรจุลงในกระปุกตะกั่วและกล่องบรรจุพร้อมที่จะส่งไปใช้งาน (รูปที่ 9) ตัว Mo-99 จะสลายด้วย T1/2 66 h ให้ Tc-99m ในรูปของ NaTcO4 สามารถใช้งานได้ไม่ต่ำกว่า 7 วัน 
NaTcO4 สามารถถูกชะออกมาจาก generator column ได้ง่าย ๆ ด้วยน้ำเกลือ 0.9%NaCl ด้วยวิธีการใช้ pump หรือใช้ vacuum vial ดูดออกมา ตามที่เราคุ้นเคยกันดีอยู่แล้ว Tc-generator ที่ผลิตเสร็จแล้วจะต้องผ่านการตรวจสอบคุณภาพด้านต่าง ๆ ตามที่กำหนดเสียก่อนจึงจะสามารถส่งไปให้หน่วยงาน nuclear medicineใช้งานได้ ซึ่งสามารถใช้ได้ทั้งในรูปแบบเดิมคือ NaTcO4 หรือนำมาเตรียมเป็น Tc-radiopharmaceutical ชนิดต่าง ๆ เช่น 99mTc-MDP, 99mTc-DTPA, 99mTc-DMSA, 99m Tc-MAA, 99mTc-Phytate, 99mTc-DISIDA หรือชนิดที่มีราคาแพงๆอย่าง 99mTc-MIBI, 99mTc-EC และ 99mTc-ECD สุดท้ายเราก็จะได้ไอโซโทป (isotope) มาเตรียมเป็นยา radiopharmaceuticals ชนิดต่าง ๆ ที่มีคุณภาพได้มาตรฐานมาใช้งานใน nuclear medicine สำหรับตรวจวินิจฉัย หรือใช้เพื่อการบำบัดรักษาโรคต่าง ๆ ได้มากมาย ประเทศไทยมีการใช้ isotope ทั้ง 2 ชนิดนี้ในรูป radiopharmaceuticals มากที่สุด คิดเป็นปริมาณการใช้น่าจะเกิน 90 % ของบรรดา medical isotope ทั้งหมดที่มีใช้ในประเทศ Reference 1.Medical Isotope Production without Highly Enriched Uranium; The National Academies Press, http:www.nap.edu/ 2.J.A. Osso Jr. et.al., Country report of 1ST RCM meeting IAEA- CRP on Development of Radiopharmaceuticals Based on 188Re and 90Y for Radionuclide Therapy,30 June-4July 2008. Wasaw, Poland 3.Irving Kaplan; Nuclear Physics,Second Edition, Addision-Wesley Publishing,INC.London.1964
